給予動物鼠籠傾斜、潮濕墊料、高溫、噪音、束縛、電擊、游泳、晝夜節(jié)律顛倒等不同刺激因子，且刺激因子安排為多變性和不可預測，可誘導性是模型制造成功的關鍵。該模型被廣泛用于抑郁癥神經生物學機制及抗抑郁藥物的研究，以及伴發(fā)的焦慮、學習記憶障礙及防護藥物研究。

本研究中，通過水迷宮實驗、避暗實驗結果可以看CUMS模型組水迷宮尋臺潛伏期顯著性延長，避暗錯誤次數(shù)顯著性增加、避暗潛伏期顯著性減少等，這些行為學結果，提示大小鼠CUMS模型成功。此外本實驗還對CUMS模型的機制進行了基礎研究，認為CUMS模型會導致動物皮層的5-HT、DA、Ach、NE等神經遞質水平顯著性降低（P<0.05）。因此我們認為采用慢性不可預測應激，35天可以造成大鼠和小鼠學習記憶障礙。

模型技術難點在于對于CUMS刺激因子的選擇，刺激因子的選擇可能影響實驗模型的成功與否，常用的刺激因子有禁食(12 h)、禁水(12 h)、冷水游泳(4 °C，5 min)、熱水游泳(42 °C，5 min)、動物叫聲(0.5 h)、束縛(使用自行研發(fā)的小鼠行為限制器，長20 cm，直徑7 cm)、晝夜顛倒、配對飼養(yǎng)、濕籠、傾籠等。每日選擇2~3 種刺激，并盡量使應激程序符合不可預測的特點，以避免動物產生適應性。相同的刺激因子應該隔3-7日再進行。

本研究通過不同的刺激因子對老鼠造成慢性不可預測應激模型，通過水迷宮、避暗等經典行為學指標，以及5-HT、DA、Ach、NE等神經遞質基礎機制指標，表明了慢性不可預測應激誘導老鼠學習記憶損傷模型的成功，并且該模型對于大小鼠具有相同的效果，本模型可用于進一步的改善學習記憶藥物的藥效學評價。

本實驗采用健康成年SPF級老鼠。飼料墊料均為高壓滅菌產品，購自北京維通利華實驗動物有限公司，動物用水均經過除菌處理。實驗動物以完整的包裝直接進入實驗室，觀察適應5天后無異常情況，方進行實驗。實驗過程中動物操作均符合動物倫理學規(guī)范，對環(huán)境和生態(tài)影響等符合國家相關法律規(guī)定。

在實驗動物存活的猴中，8個攜帶PINK1突變（M），3個是野生型（WT）。然而，三只突變猴（M1，M3和M4）是新生三胞胎，它們在出生后3-4天內難以存活并死亡。一只WT新生猴也死亡。另一只突變猴（M2）在出生后7天死亡，沒有明顯的癥狀。其他三只突變猴（M6，M7和M8）已經存活了三年;然而，M5減少了食物攝入并在1.5年時顯示出虛弱狀態(tài)，并且在麻醉后30天死于MRI檢查。

對于存活時間較短的猴，研究人員發(fā)現(xiàn)在M1皮質和紋狀體以及M2皮質中約65％-70％的PINK1等位基因攜帶～7.2kb缺失。 PINK1突變猴腦的蛋白質印跡分析也證實了PINK1，神經元蛋白（NeuN，PSD95，CRMP2和SNAP25）和雙皮質素（DCX）的不同程度的缺陷。對于活猴，MRI和視頻監(jiān)測研究顯示，具有PINK1突變的1.5歲成年猴顯示皮質中的灰質密度顯著降低。盡管睡眠行為沒有改變，M5和M6猴子也表現(xiàn)出運動減少。 對M6猴腦基因組DNA的分析也顯示PINK1外顯子2和外顯子4在各種組織中的大量缺失，并且蛋白質印跡分析顯示皮質和黑質中PINK1表達與年齡相比顯著降低。

通過對該模型的研究，能更好地了解帕金森病的病因，發(fā)病機制，病理特征以及預防和治療。

在人類，PINK1突變導致常染色體隱性遺傳和早發(fā)性帕金森病（PD）并伴有選擇性神經變性。雖然已經在小鼠及豬產生了相關的疾病模型，但是這些模型并不能概括在PD患者中看到相關的神經變性，這意味著PINK1在哺乳動物大腦中的功能需要使用更接近人類的較大動物進行評估。

PINK1基因缺失恒河猴存在神經變性的表現(xiàn)，且觀察到的顯著神經元丟失，揭示了PINK1在靈長類大腦中的關鍵功能，并將提供一個新的研究PINK1的多種功能和與PINK1功能障礙相關的發(fā)病機制的工具。

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一種常見的神經系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程。

帕金森發(fā)病多集中于中老年人，中老年人由于其人體機能的下降，總或多或小的伴有各種癥狀，如若不能很好的帕金森早期癥狀有個大概的了解，往往會出現(xiàn)誤診，延誤病情的情況。曾經就有陳某，在很長時間之前便出現(xiàn)左手不靈活，不經意間手會顫抖的現(xiàn)象，腿腳也會不聽指揮。但在當?shù)蒯t(yī)院就診時，卻被認為是頸椎病。結果治了半年都不見效，反而繼續(xù)惡化。為了防止這樣的事情再次發(fā)生，我們就有必要增進對帕金森早期癥狀的了解，從而爭取能夠做到很好的預防。

（1）抖——靜止性震顫

震顫是該病的基本特征之一，震顫首先出現(xiàn)于肢體的遠端，通常會出現(xiàn)單側手指搓丸樣運動，其后會發(fā)展為同側下肢和對側肢體在靜止時出現(xiàn)不自主的有節(jié)律顫抖，變換位置或運動時，癥狀可減輕或停止。震顫會隨情緒變化而加劇。

（2）僵——肌肉僵直

早期多從單側肢體開始，患者感覺關節(jié)僵硬及肌肉發(fā)緊。影響到面肌時，會出現(xiàn)表情呆板的“面具臉”；影響到軀干、四肢及膝關節(jié)屈曲的“三曲姿勢”。指間關節(jié)伸直，手指內收，拇指對掌，這也是震顫麻痹的特殊手姿。

（3）慢——行動遲緩

早期患者上肢的精細動作變慢，如系鞋帶、扣紐扣等動作比以前緩慢許多，甚至無法順利完成。行走時起步困難，一旦開步，身體前傾，步伐小而越走越快，不能及時停步，即“慌張步態(tài)”。

（4）鈍——思維及智能障礙

抑郁可為首發(fā)癥狀，其常見癥狀如思維緩慢、空間視覺障礙、轉移注意力困難、記憶力缺損和執(zhí)行命令差。

（5）合并其他癥狀

有時患者還會合并出現(xiàn)語言減少和聲音低沉單調、吞咽困難、流涎、睡眠障礙、抑郁或癡呆等癥狀。

在了解帕金森綜合癥的早期癥狀以及做好預防護理之外，對于帕金森患者還要盡早的進行帕金森的治療，然而目前治療帕金森療效最好的方法就是生物細胞療法，該療法治療帕金森疾病主要是通過生物細胞的輸入，生物細胞會在帕金森氏病患者腦部直接修復受損的腦組織細胞，恢復腦組織的正常功能，從而從根本上糾正不正常的腦部病理改變。對帕金森的三大癥狀都會有非常明顯的改善，并且可以提高患者的體質，提高生存質量。